骨关节炎治疗的新进展

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骨关节炎（OA）是一种致残性的常见关节疾病，是老年人疼痛和行动障碍的主要原因。最近研究提示系统性炎症因子在调节关节组织代谢中也发挥一定作用。脂肪细胞可以释放一些活性成分，如瘦素、脂联素、抵抗素及内脂素，会导致OA患者代谢性紊乱。一些细胞因子如IL-6、TNF-α，高敏C反应蛋白（CRP）及补体等因素，在OA进展中也起到一定作用。有研究显示血清高敏CRP水平与OA软骨体积降低和疾病进展相关。补体系统的激活也会导致软骨细胞释放更多炎症细胞因子，加速疾病进展。OA根据发病机制的不同可分为不同亚型，因此需要个体化治疗来延缓或逆转OA进程。

一、目前OA的药物治疗

目前OA的治疗主要是缓解症状，尚无药物可以改善OA疾病进程。缓解症状的药物包括止痛药物如对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多或阿片类制剂等。而COX-2选择性抑制剂可以提供和传统NSAIDs相似的缓解疼痛作用。一项为期2年的队列研究提示，和传统NSAIDs相比，COX-2抑制剂可能对关节软骨具有保护作用。但COX-2抑制剂和传统NSAIDs一样，存在肾毒性和高血压风险。尽管如此，NSAIDs仍然被ACR、EULAR和OARSI等指南推荐作为控制髋关节和膝关节OA的主要药物。关节腔内注射可的松治疗OA被OARSI及ACR指南推荐为“适用”，短期应用能显著改善疼痛症状，长期疗效尚不清楚。关节腔内注射透明质酸治疗膝OA被OARSI及ACR指南推荐为“不确定”，治疗其他关节OA推荐为“不合适”，目前疗效及安全性研究结果尚无一致性。葡萄糖胺和软骨素治疗OA证据不足，ACR及OARSI指南均不推荐。辣椒素作为局部外用药物，在OARSI及ACR指南中被推荐，可以有效减轻疼痛，用于口服药物的补充。

二、针对软骨和软骨下骨的靶向治疗

基质金属蛋白酶（MMP）在关节软骨基质降解中起到重要作用，目前靶向于软骨的治疗研究集中在MMP抑制剂方面。由于MMP在人体正常生理过程中具有重要作用，因此无法实现完全抑制，但局部抑制过度激活部位对治疗OA可能有用。Mapp等报道一种口服MMP抑制剂M，发现其可以减轻软骨病变，并且有减少血管分布的功能。目前多数非选择性MMP抑制剂研究集中在肿瘤转移方面，在OA研究上尚处于动物实验阶段，真正进入临床的药物很少。

靶向于软骨下骨的治疗原理基于软骨下骨和软骨间的分子沟通机制。有研究发现软骨下骨骨质吸收会导致软骨的骨性支持减少，使OA更易发生。在骨质疏松和OA的研究中发现，骨密度过高或过低都会导致OA的发生和进展。最近有研究发现雷奈酸锶作为治疗骨质疏松的药物，可以延缓膝关节OA进展。一项多中心双盲对照Ⅲ期临床试验发现，雷奈酸锶可以显著提高膝OA患者的活动功能，减少WOMAC和疼痛评分。由于该药可以增加静脉血栓风险，因此不推荐给现在或既往有静脉栓塞的患者。

动物实验、流行病学和临床研究都发现维生素D缺乏在OA发病机制中发挥作用。临床研究提示日照时间不足和血清低25羟维生素D水平都会造成膝OA患者疾病进展，增加软骨丢失和疼痛发生风险。但目前维生素D在OA治疗中的作用尚存在争议。Sanghi等发现，和安慰剂相比，补充维生素D虽然可以显著改善膝OA患者的疼痛症状和关节活动功能，但由于治疗时间较短，对OA放射学进展未发现有作用。相反，一项为期2年纳入例患者的RCT研究发现，补充维生素D不能减少临床OA疼痛症状和关节软骨丢失，但在25羟维生素D低基线水平（15ng/ml）患者中，补充维生素D对膝关节疼痛和软骨体积改变有一定作用，由于样本数少，未发现有统计学意义。维生素D在OA进展中的作用需要更多设计合理的临床试验来阐明。

三、针对神经生长因子的靶向治疗

神经生长因子（NGF）在疼痛的产生和维持中起重要作用，研究发现针对神经生长因子的单克隆抗体可以有效缓解疼痛，并对膝或髋OA患者关节功能有改善作用。但在Ⅲ期临床试验中发现，该药可以加重OA患者周围神经病变，并且有导致骨坏死的副作用，使患者关节置换发生率增加，因此在年被FDA年撤药。尽管对该药的研究在年重启，但目前尚缺乏针对NGF单克隆抗体长期有效性和安全性的评估资料。

四、针对OA滑膜炎的靶向治疗

滑膜炎症在OA病变早期和晚期阶段都可以出现，并和周围软骨的病理学改变密切相关。研究发现滑膜炎和关节渗液可以有效地预测4年内放射学OA的进展，并且和膝OA患者疼痛、软骨缺损、软骨体积丢失及骨髓病变呈正相关。使用甲氨蝶呤（MTX）靶向治疗滑膜炎可能会减少OA关节炎症，减慢关节结构破坏。一项纳入30例膝OA患者的开放性研究发现，MTX治疗24周（7.5mg起始，逐渐在第6周增加到20mg）可以显著减少OA患者膝关节疼痛。Abou-Raya等报道使用MTX每周10mg开始，三周后增加到每周25mg，持续治疗28周可以减少膝关节疼痛和渗液，并提高患者活动功能。MTX在OA症状和疾病改善方面的作用还需要设计更好的RCT研究来证实。

五、OA的老药新用

最近的研究发现，用于改善代谢性炎症方面的药物对OA可能具有治疗作用。动物实验显示，吡格列酮作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，可抑制兔软骨细胞中TNF-α和MMP-13表达、剂量依赖性逆转软骨细胞COX-2表达和前列腺素E2（PGE2）的产生，但目前尚缺乏临床和流行病学研究来证实吡格列酮在OA治疗中的有效性。他汀类药物对OA也可能有一定的治疗作用，有研究显示辛伐他汀可以减少OA患者软骨细胞中MMP-13和MMP-1表达水平，阻断II型胶原的降解。一些临床流行病学研究提示，长期高治疗剂量他汀类药物的使用，可以减少膝OA发生和进展。

六、总结

OA是导致老年人活动障碍和生活质量下降的主要原因。随着人口老龄化进程，OA的影响愈加明显。OA的不同亚型可能存在不同发病机制，但可能的共同机制，如代谢性炎症、氧化应激、生长因子和血管内皮功能调节障碍等，会对整个关节造成影响，因此针对这些机制联合治疗可能给OA患者带来更大益处。

综上所述，随着对OA病理机制认识的加深，一些曾经用于其他疾病的药物在OA中的治疗展露。用于治疗骨质疏松的雷奈酸锶可以显著改善OA患者关节功能；他汀类药物和吡格列酮可以通过抑制代谢性炎症，下调软骨基质降解酶表达来延缓OA进展；MTX通过减轻滑膜炎和渗液对OA可能有治疗作用。相信随着研究的不断深入，将会有更多特异并且有效的药物加入到OA的治疗中来。

来源：医学参考报风湿免疫频道

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