布鲁菌病

布鲁菌病(brucellosis)又称波状热,是布鲁菌(Brucella)引起的自然疫源性疾病,临床上以长期发热、多汗、乏力、肌肉和关节疼痛、肝脾及淋巴结肿大为主要特点。

病原学

布鲁菌属是一组革兰阴性短小杆菌,兼性细胞内寄生。没有鞭毛,不形成芽胞或荚膜。根据储存宿主生化、代谢和免疫学的差异分类,布鲁菌属至少包括6个种19个生物型,牛种(流产布鲁菌,B.abortus)、猪种(B.suis)、羊种(马尔他布鲁菌,B.melitensis)、犬种(B.canis)、绵羊附睾种(B.ovis)及沙林鼠种(B.neotomae),其中前四种对人类致病,其致病力有所差异,近年来不断发现新的生物种。

布鲁菌含20余种蛋白抗原和脂多糖,其中脂多糖在致病中起重要作用。该菌在自然环境中生存力较强,在乳及乳制品、皮毛中能生存数月,在病畜的分泌物、排泄物及死畜的脏器中能生存4个月左右。对常用的物理消毒方法和化学消毒剂敏感,湿热60℃或紫外线照射20分钟即死亡。

布鲁杆菌属由６个种、１９个生物种组成，其中引起人类疾病的有羊、牛、猪和犬布鲁杆菌（B．canis）。在我国流行的有羊布鲁杆菌（B．meliten-sis）、牛布鲁杆菌（B．abortus）、猪布鲁杆菌（B．suis）３种，以羊布鲁杆菌最为常见。羊布鲁杆菌毒力最强，可引起严重的急性感染与慢性感染，最常见的动物宿主是羊、骆驼和水牛。牛布鲁杆菌感染分布范围最广，但引起的疾病往往较轻。猪布鲁杆菌感染率较前两者少，但血清型１／３都能导致严重疾病。犬布鲁杆菌可导致犬类感染，但人感染病例极少。

布鲁杆菌是胞内生长的革兰阴性多形球状杆菌，无芽孢形成。对光、热、酸以及常用化学消毒剂等均很敏感，日光照射１０～２０min、湿热６０℃１０～２０min，３％含氯石灰（漂白粉）澄清液等数分钟即可将其杀灭。布鲁杆菌在外界环境的生活能力较强，在４℃奶油中可存活６周，冰冻奶制品中３０d，新鲜奶酪中５０～１００d，在干燥土壤、皮毛和乳类制品中可生存数周至数月，在水中可生存５d至４个月。

流行病学

(一)传染源

目前已知有60多种家畜、家禽、野生动物是布鲁菌的宿主。与人类有关的传染源主要是羊、牛及猪,其次是犬、鹿、马、骆驼等。布鲁菌病首先在染菌动物间传播,造成带菌或发病,然后波及人类。

布鲁菌病的传染源主要是动物食品，即羊、牛和猪等，其他动物如犬、麋鹿、骆驼、马等也可成为传染源。细菌可在哺乳动物生殖道黏膜细胞上生长，因此容易出现流产、死胎，其阴道分泌物特别具有传染性，其皮毛、各脏器、胎盘、羊水、胎畜、乳汁和尿液也常染菌，排菌可达数月至数年，接生者容易发生感染。患者的血液及组织器官也是潜在的传染源。

(二)传播途径

1.经皮肤及黏膜接触传染直接接触病畜或其排泄物、阴道分泌物、娩出物;在饲养、挤奶、剪毛、屠宰以及加工皮、毛、肉等过程中没有注意防护,可经受损的皮肤或眼结膜感染;也可间接接触病畜污染的环境及物品而感染。

2.经消化道传染食用含菌的乳类、水和食物而受到感染。

3.经呼吸道传染病菌污染环境后形成气溶胶,可经呼吸道感染。

4.其他如苍蝇携带,蜱叮咬也可传播本病。人与人之间罕有传播。

(三)人群易感性

人群普遍易感,病后可获较强免疫力。因不同种布鲁菌之间存在交叉免疫,因此再次感染者很少。疫区居民可因隐性感染而获免疫。

人群对布鲁杆菌普遍易感，青壮年男性多见。与家畜接触频繁的职业是感染的高危人群，包括农民、牧民、屠夫、兽医等。实验室人员培养布鲁杆菌时防护措施不当也容易感染。故给动物接生或接触过程中需做好个人防护，同时做好动物预防接种工作。

(四)流行特征

该病为全球性疾病,来自多个国家每年上报WHO的布鲁菌病超过50万例,实际发病数远高于上报数。我国于20世纪60年代到70年代曾进行大规模的动物布鲁菌感染防治,使发病率显著降低,但自20世纪90年代中期起疫情持续快速上升,布鲁菌病成为报告发病率上升速度最快的传染病之一。年报告例,主要流行于西北、东北、青藏高原及内蒙古等牧区。变化趋势体现为由牧区向半牧半农区甚至农区转变,聚集暴发向散在发病转变。每年该病高峰位于春夏之间,与动物产仔季节有关。我国以牛种菌和羊种菌为主要的病原体。

发病机制与病理

本病的发病机制较为复杂,细菌、毒素以及变态反应均不同程度地参与疾病的发生和发展过程。

布鲁菌自皮肤或黏膜侵入人体,随淋巴液到达淋巴结,细菌在胞内生长繁殖,形成局部原发病灶。细菌在吞噬细胞内大量繁殖导致吞噬细胞破裂,随之大量细菌进入淋巴液和血液循环形成菌血症。

在血液里细菌又被血流中的单核细胞吞噬,并随血流带至全身,在肝、脾、淋巴结、骨髓等处的单核吞噬细胞系统内繁殖,形成多发性病灶。在机体各因素的作用下,病原菌释放出内毒素及菌体其他成分,可造成临床上的菌血症、毒血症和败血症。内毒素在病理损伤、临床症状方面起着重要作用。机体免疫功能正常,通过细胞免疫及体液免疫清除病菌而获痊愈。如果免投功能不健全或感染的菌量大、毒力强,则部分细菌被吞噬细胞吞噬带入各组织器官形成新感染灶,感染灶的细菌生长繁殖再次入血,导致疾病复发,如此反复成为慢性感染。此外,变态反应可引起病理损伤。

本病的病理变化极为广泛,几乎所有组织器官均可被侵犯,其中以单核-吞噬细胞系统最为常见。在急性期常有弥漫性细胞增生,慢性期则可出现由上皮细胞、巨噬细胞、浆细胞及淋巴细胞组成的肉芽肿。其他如心血管系统、运动系统、生殖系统、神经系统等均常有轻重不等的病变。

布鲁杆菌自皮肤或黏膜进入人体后，中性粒细胞聚集以杀灭细菌。存活的菌体随淋巴液到达局部淋巴结。根据人体免疫力和菌体的数量及毒力的不同，可在局部被消灭或在淋巴结中繁殖生长并形成感染灶，增殖达到一定数量后，即突破淋巴结屏障而侵入血液循环，人体出现菌血症、毒血症等急性症状。进入血液循环的病菌易在肝、脾、骨髓、淋巴结等单核-吞噬细胞系统中形成新的感染灶，后者中的病菌又可多次进入血液循环导致症状加重，使发热呈波浪状。

该菌为胞内寄生菌，细菌感染细胞后，可限制补体系统和TLR信号通路，其脂多糖的结构有利于减少DC的激活以及向T淋巴细胞的抗原呈递，并且可抑制自噬和凋亡以避免免疫系统的清除，造成慢性化的病程。发病机制于急性期时为细菌及毒素起主要作用，慢性期则以迟发型变态反应为主，可出现由上皮样细胞、巨细胞、浆细胞、淋巴细胞等组成的肉芽肿。在肝、脾、淋巴结和骨髓中均可有类似病变，也可波及肝、脾、脑、肾等的小血管及毛细血管，导致血管内膜炎、血栓性脉管炎、脏器的浆液性炎性反应和坏死等，各个累及器官系统的变态反应导致了相应症状。

临床表现

潜伏期一般1~3周,平均2周,也可长至数月甚至1年以上。临床上可分为急性感染和慢性感染,病程6个月以内为急性感染,超过6个月则为慢性感染。

(一)急性感染

多缓慢起病,主要症状为发热、多汗、乏力、肌肉和关节疼痛、睾丸肿痛等。发热多为不规则热,仅5%~20%出现典型波状热。波状热热型特点为:发热2~3周后,间歇数天至2周,发热再起,反复多次,故本病又曾被称为“波状热”。多汗亦为本病突出的症状之一,常于夜间或凌晨热退时大汗淋漓。几乎全部病例都有乏力症状。肌肉和关节痛常较剧烈,为全身肌肉和多发性、游走性大关节疼痛,也可表现为滑膜炎、腱鞘炎、关节周围炎。部分患者脊柱受累,腰椎为主,主要表现为腰痛。另外,布鲁菌病可累及泌尿生殖系统,男性表现为睾丸炎及附睾炎,女性可为卵巢炎。睾丸肿痛具特征性,占男性患者的20%~40%,多为单侧。肝、脾、淋巴结肿大常见。其他尚可有头痛、神经痛、皮疹等。

(二)慢性感染

可由急性期发展而来,也可无急性期病史而直接表现为慢性。本期表现更是多种多样,基本上可分两类:一类是全身性非特异性症状,类似神经症和慢性疲劳综合征;另一类是器质性损害,其中以骨骼-肌肉系统最为常见,如大关节损害、肌腱挛缩等。神经系统病变也较常见,如周围神经炎、脑膜炎等。泌尿生殖系统病变也可见到,如睾丸炎、附睾炎、卵巢炎等。此外,布鲁菌病可以局限在几乎所有的器官,最常局限在骨、关节、中枢神经系统,表现为相应临床症状和体征,如脊柱炎、肝脓肿、脾脓肿、肺炎、肾小球肾炎、胸膜炎等均有报道,胸腔积液的改变类似结核性胸膜炎。

人布鲁菌病临床表现多样，因感染的病原体、病程的阶段和累及器官系统不同而异。羊型和猪型布鲁菌病大多症状较重，牛型较轻。感染后潜伏期一般为１～４周，平均为２周，但少数患者可在感染后数月或１年以上才发病。

１．急性期：指病程６个月以内的感染。起病相对急，表现为发热、多汗、厌食、乏力、头痛、肌痛、肝脾淋巴结肿大等，热型以弛张热最多，波浪热虽仅占５％～２０％，但最具特征性。多汗常见于深夜或凌晨，当体温急剧下降时出现大汗淋漓，且常伴特殊气味。肌肉疼痛多见于两侧大腿和臀部，可见痉挛性疼痛。体检常非特异性，部分患者可出现肝脾肿大。约３０％布鲁菌病患者会出现局部感染病灶，并可累及全身任意器官或系统。其中以骨关节累及最为常见，特别是骶髂关节炎，关节疼痛常累及骶髂、髋、膝、肩等大关节，呈游走性刺痛。其余表现还包括脊椎炎、周围关节炎、骨髓炎等。累及生殖泌尿系统占所有病例的２％～２０％，如睾丸炎、附睾炎、卵巢炎、肾小球肾炎、肾脓肿等。累及中枢神经系统占２％～７％，包括周围神经病、脑膜脑炎、精神症状、颅神经、舞蹈症等。最新报道也可引起脑脓肿。累及皮肤时可出现斑丘疹、囊肿、Stevens-Johnson综合征等；呼吸系统受累可发生胸腔积液、肺炎；血液系统病变可有白细胞升高或降低、血小板缺乏、贫血等。心血管系统受累相对少见，可表现为心内膜炎、血管炎、心肌炎等。其中神经系统累及和心内膜炎虽不常见，却是病造成死亡的主要原因。

２．慢性感染：指病程超过６个月仍未痊愈的感染。主要表现为疲乏无力，有固定或反复发作的关节和肌肉疼痛，还可有抑郁、失眠等精神症状。病情可有活动，伴临床表现的反复发作或加重。因为抗感染治疗不规律所致的复发和持续性的深部局灶感染（如骨关节、脏器脓肿等）都是造成慢性感染的原因。另有一部分患者血清抗体效价已经下降甚至消失，无发热等客观感染依据，症状仍持续，有类似疲劳综合征样表现。

临床分期尚无统一标准，WHO将病程＜１２个月定义为急性或亚急性感染，病程≥１２个月为慢性感染，但由于临床表现的异质性较大，根据病程划分临床分期目前较少采用。

实验室及其他检查

(一)外周血象

白细胞计数正常或偏低。淋巴细胞相对或绝对增加,可出现少数异型淋巴细胞。红细胞沉降率在急性期加快,慢性期则正常或偏高,持续增高提示有活动性。

(二)病原学检查

取血液、骨髓、组织、脑脊液等做细菌培养,急性期培养阳性率高。

(三)免疫学检查

1.平板凝集试验虎红平板(RBPT)或平板凝集试验(PAT)结果为阳性,用于初筛。

2.试管凝集试验(SAT)滴度为1:(++)及以上;或病程1年以上滴度1:50(++)及以上:或半年内有布鲁菌疫苗接种史,滴度达1:(++)及以上者。

3.补体结合试验(CFT)滴度1:10(++)及以上。

4.布鲁菌病抗-人免疫球蛋白试验（coomb’s）滴度1:(++)及以上。

5.酶联免疫吸附试验(ELISA)1:为阳性,可分别定量检测特异性IgG、IgM和IgA型拉体水平,灵敏性和特异性均较好。

(四)特殊检查

并发骨关节损害者可行X线、CT、MRI等影像学检查。有心脏损害可查心电图和心肌酶。有肝损伤做肝功能检查。对于肿大的淋巴结必要时可做淋巴结活检。有脑膜或脑实质病变者可做脑脊液及脑电图检查。脑膜炎时脑脊液的变化类似结核性脑膜炎:脑脊液中淋巴细胞增多,蛋白质增多,葡萄糖轻度减少,细菌培养及抗体检测均可出现阳性。

（一）一般实验室检查

白细胞计数多正常或偏低，淋巴细胞相对增多，有时可出现异形淋巴细胞，少数出现红细胞、血小板计数减少。可出现红细胞沉降率、C反应蛋白升高等，累及肝脏者肝功能可有异常。

（二）细菌培养

血液、骨髓、乳汁、子宫分泌物、脓性分泌物、关节液、脑膜炎患者的脑脊液等均可作细菌培养，其中血液最常用。该菌专性需氧，生长缓慢，在哥伦比亚血琼脂平板上３５℃培养１８～２４h，出现较湿润、灰色、针尖大小菌落，４８h后形成圆形、凸起、光滑、较小的灰色菌落，７２h后逐渐增大。因此布鲁杆菌培养应注意延长时间，以获得更高阳性率。

国外推荐Ruiz-Castaneda双相培养法。国内常用哥伦比亚血琼脂平板。可参照《WS２６９-２００７布鲁氏菌病诊断标准》操作。自动化培养系统的应用缩短了培养时间，可提高培养的敏感度。仪器阳性报警，在取培养物涂片染色时，推荐革兰染色和瑞氏染色法，若镜下见紫色球杆状、形似血小板样、多位于破坏细胞内的细菌，则可初步诊断。若未见细菌，应延长培养时间或重新送血培养。血培养阳性直接涂片疑似布鲁杆菌时，即可取培养物行脲酶反应。由于布鲁杆菌的致病性以及既往实验室感染的报道，所有标本处理均应在二级以上的生物安全柜内进行。疑似布鲁杆菌的涂片染色前要用甲醇固定（以杀灭布鲁杆菌）再行涂片。

培养的敏感性取决于标本种类、培养方法和疾病分期以及抗菌药物的使用。骨髓培养比血培养更加敏感。急性发热患者的血培养阳性率高于亚急性以及慢性患者。应该指出，由于培养的低阳性率，阴性结果不能排除布鲁杆菌感染，治疗决策不应受阴性结果影响，应结合临床、流行病学史及血清学等各方面综合判断，给予诊断和治疗。

（三）血清学检测

即检测机体对菌体细胞膜上的光滑脂多糖（smooth-lipopolysaccharide，S-LPS）产生的抗体。

发病初期IgM效价上升，约１周后IgG效价升高。在治疗有效的患者中，抗体水平逐渐下降，然后可长时间维持在一定的水平。复发时，布鲁杆菌特异性IgG和IgA可升高。

由于抗原的共同性，血清学检测会对某些革兰阴性菌种（如小肠结肠炎耶尔森菌O∶９、大肠埃希菌O∶１５７、霍乱弧菌以及弯曲菌属等）产生交叉反应。

由于产生抗体种类和效价随病程的变化而不同，且流行区背景效价的存在，抗体检测界值的确定是难题，难以顾全灵敏度和特异度。需要对所在地区的人群行背景效价的调查，建立正常区间。由于假阳性和假阴性的存在，建议同时采用两种以上血清学检测方法。

国际上应用较广的血清学方法如下：

１．虎红平板凝集试验（rosebengalplateagglu-tinationtest，RBPT）：方便快捷，可在５～１０min内获得结果，呈现为阳性或阴性，推荐用作快速筛查试验。该方法基于S-LPS，在非暴露人群中敏感度高，假阳性率低。但流行区高背景抗体效价会影响其诊断价值，且由于与其他革兰阴性菌的交叉反应，可出现假阳性结果。布鲁杆菌慢性感染和有并发症的患者可能出现较高的假阴性率。阳性结果须由其他血清学试验确认。我国有平板凝集试验（plateagglu-tinationtest，PAT），操作原理类似，亦用作初筛。标准化操作参见《WS２６９-２００７布鲁氏菌病诊断标准》。

２．血清凝集试验（serumagglutinationtest，SAT）：检测所有针对布鲁杆菌S-LPS抗原的凝集性抗体（包括IgM、IgA、IgG）。对产生症状的急性感染患者更加敏感，WHO建议判断标准定为１∶１６０。对于流行区患者，由于高背景抗体效价，建议定为１∶３２０。然而假阴性也可能出现在某些病程（如起病的超早期或慢性期），且根据WHO的报道，约有２９．２％的确诊患者效价＜１∶８０。特别是，由于抗原表位的不同，犬布鲁杆菌可以表现为SAT阴性。因此阴性并不能完全排除诊断。灵敏度随病程时间延长而下降，在复发患者、流行区或暴露者中特异度较低。SAT存在与其他菌种抗体的交叉反应，如结肠耶尔森菌O∶９、大肠埃希菌O∶１５７、兔热病杆菌、霍乱弧菌等，可导致检测假阳性。国内根据《WS２６９-２００７布鲁氏菌病诊断标准》的操作规范，将标准定为：效价１∶１００并出现显著凝集（液体５０％清亮）及以上，或病程１年以上效价１∶５０并出现显著凝集及以上；或半年内有布鲁杆菌疫苗接种史，效价达１∶１００并出现显著凝集及以上者，可作为确诊试验之一。国际上一般将抗体效价作为筛查试验，两次抗体效价升高４倍方可作为确诊标准。

３．ELISA：现已较好地实现标准化，且检测迅速（４～６h），敏感度、特异度较高，可以针对性地检测不同抗体，包括非凝集性抗体。当其他测试都阴性时尤其推荐使用，可用于疗效监测和急慢性、局灶、并发症感染的检测。

４．布鲁菌病抗-人免疫球蛋白试验（Coomb′s试验）：可同时检测凝集或非凝集性抗体，由此能更早产生阳性结果，且治疗恢复后保持阳性的时间也更长，灵敏度高。较之SAT，更适合用于慢性、有并发症、复发和持续性感染患者的检查，但对技术和设备都有要求。国内根据《WS２６９-２００７布鲁氏菌病诊断标准》判断标准定为：效价１∶４００并出现显著凝集及以上。标准化操作参见《WS２６９-２００７布鲁氏菌病诊断标准》。

５．补体结合试验（







































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